Proefschrift: 'Het ubiquitine proteasoom systeem bij de ziekte van Huntington'

Ziekte van Huntington
De ziekte van Huntington is een erfelijke ziekte, waarbij patiënten last kunnen hebben van bewegingsstoornissen en/of psychiatrische klachten. Daarnaast kan het vermogen om informatie te verwerken (cognitie) afnemen. 

Huntington wordt veroorzaakt door een verlenging van de CAG herhaling in het huntingtin gen. Het gevolg is dat er huntingtine eiwitten ontstaan met een verlengde reeks glutamines, waardoor deze eiwitten zich niet meer normaal kunnen opvouwen en een schadelijk effect hebben op de cel. Deze verkeerd gevouwen eiwitten kunnen zich ook gaan samenklonteren met andere eiwitten (aggregatie). Verkeerde huntingtin eiwitten die los rondzwerven in een cel hebben een schadelijk effect op het normaal functioneren van cellen. 

Afvalverwerking in de cel
Naast de aanmaak van eiwitten heeft een cel ook een afbraak systeem voor eiwitten (afvalverwerking). Dit wordt het ubiquitine proteasoom systeem (UPS) genoemd. Dit systeem zorgt ervoor dat overbodige en foute eiwitten worden afgebroken. Ubiquitine is een eiwit en dient als een soort sticker dat op eiwitten kan worden geplakt, waardoor het proteasoom (soort papierversnipperaar) deze gemarkeerde eiwitten herkent en afbreekt. Ook verlengde polyglutamine eiwitten kunnen worden afgebroken door het UPS om de cel te beschermen tegen de schadelijke effecten van deze verkeerd gevouwen eiwitten. De verlengde reeks glutamines is echter moeilijk af te breken en remt het proteasoom (het vastzitten van de papierversnipperaar), waardoor foute eiwitten niet meer kunnen worden opgeruimd door de cel met alle schadelijke gevolgen van dien.

Belangrijke bevindingen
Op 23 februari 2011 heeft Remko de Pril zijn proefschrift succesvol verdedigd aan de Universiteit van Leiden. Hij heeft het ubiquitine proteasoom systeem bij de ziekte van Huntington bestudeerd en met name het ubiquitine eiwit (de sticker). Door een afwijking in het ubiquitine eiwit (UBB+1) kan deze niet langer meer als sticker dienen voor af te breken eiwitten, maar wordt nu zelf doelwit voor het proteasoom en blokkeert daarmee de werking van het proteasoom. De foute ubiquitine (niet-plakbare sticker) is aanwezig in aangetaste hersengebieden van de ziekte van Huntington. Studies hebben laten zien dat deze foute ‘niet-plakbare’ ubiquitine (UBB+1) de schadelijke effecten van verlengde huntingtine eiwitten versterken. Deze bevindingen geven aan dat een goed functionerend ‘sticker-plakken-papierversnipperaar-systeem’ (UPS) belangrijk is voor de afbraak van schadelijke eiwitten zoals de verlengde huntingtine eiwitten bij de ziekte van Huntington. “Stimulatie van de werking van het proteasoom (papierversnipperaar) is de meest waarschijnlijke kandidaat voor de oplossing van de ziekte van Huntington.”, aldus dr. De Pril.

Bovenstaand onderzoek is gefinancierd door het Prinses Beatrix Fonds.